Лемтрада (концентрат для приг. раствора для инфузий 10 мг/мл 1.2 мл фл. (1)) Джензайм Европа Б.В Нидерланды Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ Германия в аптеках города Каменск-Уральского

 

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-003714
Дата регистрации: Дата переоформления:	30.06.2016  23.09.2021
Дата окончания действия:	31.12.2025
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Джензайм Европа Б.В. - Нидерланды
Торговое наименование лекарственного препарата:	Лемтрада
Международное непатентованное или химическое наименование:	Алемтузумаб

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
концентрат для приготовления раствора для инфузий	10 мг/мл	3 года	В защищенном от света месте, при температуре 2-8 град.
		1.2 мл - флаконы - пачки картонные - In-Bulk 1.2 мл - флаконы - пачки картонные - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Акционерное общество "Санофи Восток" (АО "Санофи Восток")	302516, Орловская область, Орловский район, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, д. 1	Россия
2	Выпускающий контроль качества	Джензайм Ирландия Лимитед	IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland	Ирландия
3	Выпускающий контроль качества	Евроапи Юкей Лимитед	37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, United Kingdom	Великобритания
4	Выпускающий контроль качества	Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" (ООО "Нанолек")	Кировская область, Оричевский муниципальный район, Лёвинское городское поселение, Биомедицинский комплекс НАНОЛЕК территория	Россия
5	Производитель (готовой ЛФ)	Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ	Birkendorfer Str. 65, 88397 Biberach a.d.R., Germany	Германия
6	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ	Birkendorfer Str. 65, 88397 Biberach a.d.R., Germany	Германия
7	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное общество "Санофи Восток" (АО "Санофи Восток")	302516, Орловская область, Орловский район, с/п Большекуликовское, ул. Ливенская, д. 1	Россия
8	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Джензайм Ирландия Лимитед	IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland	Ирландия
9	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Евроапи Юкей Лимитед	37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, United Kingdom	Великобритания
10	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" (ООО "Нанолек")	Кировская область, Оричевский муниципальный район, Лёвинское городское поселение, Биомедицинский комплекс НАНОЛЕК территория	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа
селективный иммунодепрессант

 

Код АТХ	АТХ
L04AA34	Алемтузумаб

Лемтрада (Lemtrada)

Действующее вещество:
Алемтузумаб

Лекарственная форма:  
концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:
1 мл препарата содержит: действующее вещество: алемтузумаб - 10 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетата дигидрат - 0,0187 мг, фосфатный

забуференный солевой раствор pH 7,2 (калия хлорид - 0,2 мг, калия дигидрофосфат - 0,2 мг, натрия хлорид - 8,0 мг, динатрия гидрофосфат безводный1 - 1,15 мг, полисорбат-80 - 0,1 мг, вода для инъекций - до 1.0 мл).

1 - соответствует 1,44 мг динатрия гидрофосфата дигидрата.

Описание:
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или светло-желтая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:
Селективный иммунодепрессант
АТХ:  
L04AA34   Алемтузумаб

Фармакодинамика:
Механизм действия

Алемтузумаб - это гуманизированное IgGl каппа моноклональное антитело к гликопротеинам CD52 с молекулярной массой 21-28 кДа. Производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка. Алемтузумаб представляет собой человеческий IgGl (вариабельные и константные участки каппа цепи) с участками, определяющими комплементарность, полученными от моноклональных антител мыши (крысы). Молекулярная масса антитела составляет примерно 150 к Да.

Алемтузумаб связывается с гликопротеинами CD52, которые присутствуют в больших количествах на поверхности В- и Т-лимфоцитов, и в более низких количествах - на поверхности естественных клеток-киллеров, моноцитов и макрофагов. На поверхности нейтрофилов, плазматических клеток и стволовых клеток костного мозга гликопротеины CD52 не определяются или определяются в небольших количествах. Действие алемтузумаба реализуется путем антитело-зависимого цитолиза и комплемент-опосредованного лизиса, которые развиваются после связывания алемтузумаба с В- и Т-лимфоцитами.

Точный механизм действия алемтузумаба при рассеянном склерозе до конца не изучен, но, предположительно, может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая:

- изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения,

- увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов,

- увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти,

- транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение препаратом Лемтрада® количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакодинамические эффекты

Препарат Лемтрада® снижает количество циркулирующих В- и Т-лимфоцитов после каждого курса лечения с наименьшими наблюдавшимися значениями их количества через месяц после курса лечения. Со временем популяция лимфоцитов восстанавливается, при этом восстановление популяции В-клеток обычно завершается в течение 6 месяцев. Количество лимфоцитов с экспрессией CD3+ и CD4+ увеличивается до нормы гораздо медленнее и обычно не восстанавливается до исходных значений к 12 месяцу после лечения. Приблизительно у 40 % пациентов общее количество лимфоцитов достигало нижней границы нормы через 6 месяцев после каждого курса лечения, а приблизительно у 80 % пациентов общее количество лимфоцитов достигало нижней границы нормы через 12 месяцев после каждого курса лечения.

На нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры препарат Лемтрада® оказывает только кратковременное воздействие.

Влияние на фертильность у .мужчин

Данные небольшой выборки пациентов мужского пола, принимавших участие в двух клинических исследованиях III фазы (N = 13), свидетельствуют о том, что лечение алемтузумабом не оказывает нежелательного влияния на качество спермы, ее количество или подвижность сперматозоидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Лемтрада® оценивались у пациентов с рецидивирующе-ремигтирующим рассеянным склерозом (РРРС) в 3-х рандомизированных клинических исследованиях с активным препаратом сравнения и с сокрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста и одном не контролируемом активным препаратом продолжении клинического исследования с сокрытием выбора метода лечения от оценивающего результат специалиста.

Тяжесть обострений

Кроме влияния на частоту обострений, дополнительный анализ, проведенный в рамках исследования 3 фазы (CAMMS323), показал, что, по сравнению с использованием ИФНбета- 1а, применение препарата Лемтрада® в дозе 12 мг в сутки приводило к значимому снижению числа пациентов с тяжелыми обострениями (снижение на 61 %, р=0,0056), а также к значимому снижению числа обострений, требующих назначения глюкокортикостероидов (снижение на 58 %, р<0.0001).

Подтвержденное снижение степени инвалидизации (ПССИ)

Время до начала ППСИ определялось в случае сохранения на протяжении 6 месяцев уменьшения баллов по шкале EDSS, по меньшей мере, на 1 балл при исходном балле > 2. ПССИ является мерой устойчивого улучшения с точки зрения инвалидизации. В рамках исследования 3 фазы ПССИ достигли 29% пациентов, получавших препарат Лемтрада®, и лишь 13% пациентов, получавших ИФНбета-1а подкожно. Различие было статистически значимым (р=0,0002).

Данные долгосрочного исследования по эффективности

В продолженном исследовании были получены данные по эффективности среди пациентов, наблюдавшихся до 6 лет после включения в исследования 3 фазы. В продолженное исследование 4 вошли 91,8% пациентов, получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг в исследованиях CARE-MS I и CAR.E-MS-II.

Абсолютное снижение среднегодовой частоты обострений (СЧО) у пациентов, изначально получавших препарат Лемтрада®, оставалось низким на протяжении всего исследования, при этом сохранялся высокий процент пациентов, у которых не было обострений в течение всех лет наблюдения. У большинства пациентов не наблюдалось подтвержденного прогрессирования инвалидизации. Средние показатели степени инвалидизации на протяжении всего наблюдения были стабильными или улучшились. Через 6 лет после первого лечения препаратом Лемтрада® 32,7 % и 42,5 % пациентов из исследований CARE-MS I и CARE-MS-II, соответственно, достигли подтвержденного снижения степени инвалидизации (ПССИ).

Пациенты также продолжали демонстрировать низкие риски образования новых Т2 или контрастируемых гадолинием очагов на МРТ. Объем очагов Т2 оставался меньшим в течение всего периода наблюдения, чем до первоначального лечения препаратом Лемтрада® (среднее процентное изменение на 6-й год составляло -8,5 и -0,1 для исследования 1 и 2, соответственно), только с небольшими колебаниями в разные годы наблюдения. Медиана ежегодного процентного изменения (уменьшения) паренхиматозной фракции головного мозга была ниже в течение периода продолженного исследования, чем в предыдущих исследованиях 3 фазы. Примерно половина (51,2%) пациентов, которые первоначально получили препарат Лемтрада® в дозе 12 мг/сутки в исследованиях CARE-MS I и CARE-MS-II, и которые были включены в продолженное исследование, получили только начальные 2 курса лечения препаратом Лемтрада® и никакого другого лечения заболевания в течение 6 лет наблюдения. Эти результаты демонстрируют стабильную эффективность препарата Лемтрада® в снижении риска развития обострения рассеянного склероза, подавлении образования очагов рассеянного склероза, замедлении потери объема головного мозга (атрофии головного мозга) и прогрессирования инвалидизации при отсутствии непрерывного лечения.

Дополнительное лечение в случае необходимости

В открытом продолжении клинических исследований препарата Лемтрада® некоторые пациенты "в случае необходимости" (при документальном подтверждении возобновления активности рассеянного склероза) получали дополнительные дозы препарата. В рамках дополнительных курсов препарат Лемтрада® в дозе 12 мг в сутки вводили на протяжении 3 дней подряд (суммарная доза 36 мг), по меньшей мере, через 12 месяцев после предыдущего курса лечения. Польза и риски > 2 курсов лечения до конца не установлены, однако полученные результаты позволяют предположить, что дополнительные курсы терапии не привели к изменению профиля безопасности. Дополнительные курсы терапии должны проводиться не ранее, чем через 12 месяцев после предыдущего курса.

В рамках продолженного исследования 40 % пациентов, первоначально получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг/сут в исследовании CARE-MS I или CARE-MS-II, получали дополнительные курсы в связи с подтвержденными документально показателями активности рассеянного склероза (обострение и/или МРТ- изменения) при решении лечащего врача о возобновлении лечения. Дополнительный(ые) курс(ы) препарата Лемтрада® назначали по 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней (общая доза 36 мг), по меньшей мере, через 12 месяцев после предыдущего курса лечения.

Эти данные показывают, что пациенты с обострением рассеянного склероза после предыдущего курса лечения препаратом Лемтрада® могут достичь клинического улучшения по клиническим и MPT-показателям (снижение частоты обострений в пересчете на год, уменьшение количества и размеров очагов и стабилизация или снижение степени инвалидизации) после дополнительных курсов лечения препаратом Лемтрада®.

Преимущества и риски, связанные с 5 или более курсами лечения, не были полностью установлены, но результаты свидетельствуют о том. что профиль безопасности действительно меняется с дополнительными курсами. В случае необходимости проведения дополнительных курсов лечения, их необходимо проводить, по меньшей мере, через 12 месяцев после предыдущего курса.

Фармакокинетика:
Фармакокинетику алемтузумаба оценивали в исследовании с участием 216 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших внутривенные инфузии препарата в дозах 12 мг или 24 мг в сутки в течение 5 дней подряд, а затем - в течение 3 дней подряд через 12 месяцев после начального курса терапии. Концентрация алемтузумаба в сыворотке крови в пределах одного курса лечения возрастала после введения каждой последующей дозы, а максимальная концентрация (Сmax) достигалась после последней инфузии курса. Введение препарата в дозе 12 мг в сутки позволяло достичь значение Сmax, равное 3014 нг/мл, на 5 сутки начального курса лечения и 2276 нг/мл - на 3 сутки второго курса лечения. Период полувыведения составлял приблизительно 2 дня и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределяемыми.

Алемтузумаб - белок, предполагаемым путем метаболизма которого является распад на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты под действием широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше. Популяционная фармакокинетика препарата Лемтрада® лучше всего описывается линейной, двухкамерной моделью. Системный клиренс снижается с количеством лимфоцитов вследствие потери CD52 антигена на периферии, однако его снижение от курса 1 до курса 2 было менее 20 %. Центральный объем распределения был пропорционален массе тела и приближался к объему внеклеточной жидкости (14,1 л), что подтверждает преимущественное распределение алемтузумаба в крови и интерстициальном пространстве. Не наблюдалось влияния возраста, расовой принадлежности или пола на фармакокинетику алемтузумаба.

Показания:
Препарат Лемтрада® показан для лечения взрослых пациентов с активным рецидивирующе- ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), т.е. перенесших два или более обострения в течение последних двух лет.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к алемтузумабу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

- ВИЧ-инфекция.

- Пациенты с тяжелым активным инфекционным заболеванием до достижения полного контроля над течением заболевания.

- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены) (см. в разделе "Способ применения и дозы" подраздел "Дети").

Ограничения по применению препарата во время беременности приведены в разделе "Применение при беременности и в период грудного вскармливания".

С осторожностью:
Применение препарата Лемтрада® не рекомендуется у пациентов, у которых наблюдается неактивное или стабильное течение заболевания.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе иные (не рассеянный склероз) аутоиммунные заболевания. На фоне лечения препаратом Лемтрада® могут образовываться аутоантитела, что может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, включая заболевания щитовидной железы, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП) или, редко, нефропатию (например, анти-ГБМ болезнь [гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране]) (см. раздел "Особые указания").

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лемтрада® у носителей вирусов гепатита В (ВГ-В) и/или гепатита С (ВГ-С), поскольку есть риск реактивации вируса и развития необратимой печёночной недостаточности у пациентов этой группы.

Следует с осторожностью назначать препарат Лемтрада® пациентам с предшествовавшими и/или имеющимися злокачественными новообразованиями (см. раздел "Особые указания").

Беременность и лактация:
Беременность

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых исследований применения препарата Лемтрада" у беременных женщин. Данные о применении препарата Лемтрада® для лечения беременных женщин с рассеянным склерозом ограничены. Препарат Лемтрада® можно применять во время беременности, только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG проходит через плацентарный барьер; алемтузумаб также может проходить через плацентарный барьер, и, следовательно, потенциально представляет риск для плода. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. Неизвестно, способен ли алемтузумаб оказывать вредное воздействие на плод при его введении беременной женщине или негативно влиять на репродуктивную функцию. Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для беременных женщин. При отсутствии лечения гипотиреоза во время беременности имеется повышенный риск невынашивания беременности и воздействия на плод, результатами которого могут быть задержка умственного развития и карликовость. У беременных женщин с диффузным токсическим зобом (болезнь Грейвса, Базедова болезнь) антитела к рецепторам тиреотропного гормона могут передаваться развивающемуся плоду и вызвать развитие транзиторного диффузного токсического зоба у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Алемтузумаб (при его введении в дозе 10 мг/кг в течение 5 последующих дней после родов) был обнаружен в молоке лактирующих мышей и у их детёнышей.

Неизвестно, проникает ли алемтузумаб в грудное молоко у человека. Однако нельзя исключить наличие риска для ребенка, получающего грудное молоко. Таким образом, грудное вскармливание должно быть прекращено на протяжении всего курса лечения препаратом Лемтрада®, а также в течение 4 месяцев после проведения последней инфузии в рамках любого курса лечения. При этом польза от передачи иммунитета через грудное молоко может превосходить риски от возможного попадания алемтузумаба в организм ребенка.

Женщины с детородным потенциалом

После окончания каждого из курсов терапии препаратом Лемтрада® концентрация алемтузумаба в сыворотке крови была низкой или находилась на неопределяемом уровне приблизительно в течение 30 дней. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Лемтрада® и в течение 4 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада®.

Влияние на фертильность

Достоверные данные по клинической безопасности, касающиеся влияния препарата Лемтрада® на репродуктивную функцию, отсутствуют. В рамках 2-х дополнительных исследований с участием 13 мужчин, получавших алемтузумаб (в дозах 12 мг или 24 мг), не было получено никаких подтверждений развития аспермии, азооспермии, устойчивого снижения количества сперматозоидов, нарушений подвижности или увеличения числа морфологических изменений сперматозоидов.

Известно, что рецепторы CD52 присутствуют в тканях репродуктивных органов человека и грызунов. Данные, полученные в исследованиях на животных, выявили наличие влияния на репродуктивную функцию у гуманизированных мышей, однако имеющиеся данные не позволяют судить о том, влияет ли применение препарата Лемтрада® на репродуктивную функцию человека.

Способ применения и дозы:
Терапия алемтузумабом должна назначаться и проводиться под контролем невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом, при доступности специалистов и оборудования для своевременной диагностики и лечения наиболее часто возникающих нежелательных реакций, особенно аутоиммунных заболеваний и инфекций. Терапия должна проводиться в условиях доступа к средствам для купирования реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом, а также о необходимости находиться под наблюдением в период лечения и в течение 48 месяцев после последней инфузии.

Премедикация

Пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением препарата Лемтрада® в каждые первые 3 дня каждого курса лечения. В ходе клинических исследований премедикацию пациентам проводили с помощью 1000 мг метилпреднизолона, который вводили в каждый из первых 3 дней каждого курса лечения препаратом Лемтрада®.

Кроме того, дополнительно, можно рассмотреть вопрос о проведении перед введением препарата Лемтрада® премедикации антигистаминными средствами и/или антипиретиками (жаропонижающими средствами).

У всех пациентов необходимо применять пероральные средства для профилактики герпеса, начиная их применение в первый день каждого курса лечения и продолжая в течение как минимум 1 месяца после лечения препаратом Лемтрада® При проведении клинических исследований пациенты принимали ацикловир в дозе 200 мг 2 раза в сутки или эквивалент.

Режим дозирования

Рекомендованная дозировка алемтузумаба - 12 мг в сутки в виде внутривенной инфузии. Проводят два начальных курса лечения, и, при необходимости, - до двух дополнительных курсов.

Начальное лечение состоит из двух курсов.

- Первый курс лечения: 12 мг в сутки в течение 5 последовательных дней (общая доза - 60 мг).

- Второй курс лечения: 12 мг в сутки в течение 3-х последовательных дней (общая доза - 36 мг). Проводится через 12 месяцев после первого курса терапии. Более длительный перерыв между курсами инфузий не изучался.

При необходимости может назначаться до двух дополнительных курсов лечения (в случае необходимости у пациентов с рассеянным склерозом в период активного течения заболевания, которое определяется по клиническим или рентгенологическим признакам):

- Третий и четвертый курс терапии: по 12 мг/сут в течение 3 дней подряд (общая доза 36 мг), назначаются не ранее чем через 12 месяцев после предыдущего курса лечения.

Пропущенные дозы не следует вводить в один и тот же день с введением запланированных доз.

Способ применения

Содержимое флакона перед введением следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Не используйте препарат в случае наличия в растворе видимых частиц или изменения цвета.

Не встряхивайте флакон перед использованием.

Для внутривенного введения наберите 1,2 мл концентрата из флакона в стерильный шприц, соблюдая правила асептики. Введите набранный концентрат в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствора глюкозы (5 %) для инфузий. Нельзя разводить данный лекарственный препарат другими растворами. Осторожно переверните емкость для перемешивания раствора.

Препарат Лемтрада® не содержит антимикробных консервантов и, следовательно, необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы сохранить приготовленный раствор в стерильном состоянии. Рекомендуется вводить разведенный препарат немедленно. Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Любое количество неиспользованного лекарственного средства или отходы после его использования должны быть утилизированы в соответствии с местными нормативными требованиями.

Длительность внутривенной инфузии составляет приблизительно 4 часа. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно уменьшить скорость введения препарата.

В случае крайней необходимости допускается хранение готового для применения раствора в защищенном от света месте при температуре 2 °- 8 °C не более 8 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Лемтрада® не участвовали пациенты старше 61 года. Не установлено каких-либо различий в реакции на лечение по сравнению с более молодыми пациентами.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Лемтрада® у пациентов с нарушением функции почек не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Лемтрада® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада® у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не установлена. Нет данных об использовании алемтузумаба у детей младше 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Побочные эффекты:
При проведении совокупного анализа безопасности препарата Лемтрада® в выборку были включены 1486 пациентов с РРРС, получавших препарат Лемтрада® (в дозах 12 мг или 24 мг) с медианой наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет), что соответствовало 8635 пациенто-годам наблюдения за безопасностью в рамках клинических исследований. Исследование 1 и исследование 2 представляли собой двухлетние контролируемые активным препаратом сравнения исследования с участием пациентов с РРРС, которым проводили лечение препаратом Лемтрада® в дозе 12 мг/сут в течение 5 дней подряд в начале исследования и в течение 3 дней подряд через 12 месяцев исследования, либо вводили ИФ-бета-1а подкожно (п/к) в дозе 44 мкг 3 раза в неделю.

В исследовании 3 (CAMMS223) оценивали безопасность и эффективность препарата Лемтрада® у пациентов с РРРС в течение 3- х лет. В неконтролируемом (несравнительном) продолжении клинических исследований (исследование 4) (CAMMS03409), оценивался длительный период (4 дополнительных года) безопасности и эффективности препарата Лемтрада® у пациентов, участвующих в исследованиях 1, 2 и 3. В связи с увеличением количества курсов доступны данные, полученные у меньшего числа пациентов, и при краткосрочном периоде последующего наблюдения.

Наиболее важными нежелательными реакциями были: аутоимунные заболевания (нарушения функции щитовидной железы, имунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), нефропатии, цитопении), инфузионные реакции и инфекционные заболевания.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20 % пациентов) были сыпь, головная боль, лихорадка и инфекции дыхательных путей.

Нежелательные реакции, которые возникали у ≥ 0,5 % пациентов, распределены по системно-органным классам (СОК) согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и и по терминам предпочтительного употребления (ТПУ). Частота оценивалась согласно следующим условным обозначениям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции). Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1: Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг в клинических исследованиях 1, 2, 3, 4 и пострегистрационных наблюдениях

Классы систем ы органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Частота неизве стна

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхатель ных путей, инфекции мочевыводящих путей, герпсгические инфекции'

Инфекции, вызванные вирусом Herpes zoster2, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэн терит, кандидоз ротовой полости, вульвовагинальный кандидоз , грипп, ушные

Онихомикоз, гингивит , микозы кожи, тонзиллит, острый синусит, целлюлит, пневмонит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция

Листериоз/листериозный менингит

инфекции, пневмония, вагинальные инфекции, инфекции зубов

Новообразоваия доброкачестве нные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

Папиллома кожи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения, лейкопеия, включая нейтропению

Лимфаденопатия, иммунная тромбоц итопеническая пурпура, зромбоц итопения, снижени е гематокрита, обусловленное анемией, лейкоци юз

Панцитопения, гемолигическая анемия

Гемофагоцитарный лим фогистиоцито3

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобо ждения цитокинов*, гиперчувствитель ность, включая анафилаксию*

Нарушения со стороны эндокринной системы

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), гипертир еоз, гипотире03

Аутоиммунный тиреоидит, включая подостр ый тиреоидит, зоб, положительный тест на антитире оидные антитела

Метаболизм и расстройства питания

Снижение аппетита

Психические расстройства

Бессонница*, тревога, депрсссия

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль*

Рецидив рассеянного склероза, головокр ужение*, гипестезия. парестезия. тремор, дисгевзия*, мигрень

*

Нарушение чувствительности гипсрсстезия, головная боль напряжения

Инсульт (ишемический и геморрагический)**, рассло ение (диссекция) цервикоцефальных артерий**

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, эндокрииная офтальмопатия, нечеткоеть зрения

Диплопия

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Вертиго

Боль в ухе

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия*

Брадикардия*, ощущение сердцебиения*

Фибрилляция предсердий*

Инфаркт миокарда**

Нарушения со стороны сосудов

Приливы*

Артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия*

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудно й клетки и средостения

Одышка * кашель, носовое кровотечение, икота, орофарингеальная боль, астма

Чувство стеснения в глотке*, раздражение глотки

Легочное альвеолярное кровотечение♦ ♦

Нарушения со сторон ы желудочно- кишечного тракта

Тошнота

*

Боль в животе, рвота, диарея, диспепсия*, стоматит

Запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость дёсен, сухость во рту, дисфагия, желудочно- кишечные расстройства, гематохезия (кровь в кале)

Нарушнения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активноети аспартатаминотр ансферазы (ACT), повышение активноети аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Холецис тит, включая некалькулезный холецистит и острый некальку лезный холецистит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница*, сыпь*, зуд*, генерализованная сыпь*

Эритема

* кровоподтёки, алопеция повышен ное потоотделение, акне, поражение кожи, дерматит

Волдыри,ночная потливоеть, отёчность лица, экзема

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия мышечная слабость

артралгия, боли в спине, боль в конечноетях, мышечные спазмы, боль в шее, костно- мышечные боли

Костно- мышечная скованность, дискомфорт в конечностях

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеи урия, гематури я

Пефролитиаз, кетонурия, нефронатип, включая анти- ГБМ болезнь

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Меноррагия, нерегулярные менстру ции

Цервикальная дисплазия, аменорея

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Пирексия (повышение температуры тела)*, усталост ь*, озноб*

Дискомфорт в грудной клетке*, боль*, перифер ический отёк, астения, гриппоп одобное состояни е, общий дискомф орт (чувство общего недомог ания), боль в месте внутриве иного введения препарат а

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение конценграции креатинина в крови

Снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение количества эритроцитов, положительный бактериальный тест, повышен ие концент рации глюкозы в крови, увеличен ие объёма

Травмы, отравления и процедурные осложения

Контузия, связанные с инфузией реакции

1 Термин "герпетические инфекции" включает в себя следующие ТПУ: герпес полости рта, простой герпес, генитальный герпес, герпес-вирусная инфекция, простой генитальный герпес, кожный герпес, офтальмогерпес, вызванный вирусом Herpes simplex, простой герпес с положительным серологическим исследованием.

2 Термин "инфекции, вызванные вирусом Herpes zoster" включает в себя следующие ТПУ:

опоясывающий лишай, кожный диссеминированный лишай, опоясывающий герпес с поражением глаза, офтальмогерпес, вызванный вирусом Herpes zoster, неврологическая инфекция, вызванная вирусом Herpes zoster, менингит, вызванный вирусом Herpes zoster.

*Нежелательные реакции, которые включают связанные с инфузией реакции (СИР).

**Нежелательные реакции, наблюдаемые в ходе пострегистрационного применения препарата, которые развивались в большинстве случаев в течение 1-3 дней после инфузии любой дозы препарата Лемтрада® в ходе лечения препаратом. Нейтропения

Сообщалось о случаях тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) в течение 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада®.

Описание отдельных нежелательных реакций

Виды нежелательных реакций (HP) (включая их тяжесть и серьезность), наблюдавшиеся в группах лечения препаратом Лемтрада® во время всего доступного периода наблюдений, включая пациентов, которые получали дополнительные курсы лечения, были сопоставимыми с таковыми, наблюдаемыми в исследованиях, контролируемых применением препарата сравнения.

У пациентов из клинических исследований, контролируемых применением препарата сравнения, не получавших после первых двух курсов лечения никаких дополнительных курсов лечения

препаратом Лемтрада®, за которыми продолжалось дальнейшее наблюдение, частота (количество случаев на человека в год) большинства нежелательных реакций была сопоставима или уменьшалась в отдельно взятых 3-6 годах наблюдения по сравнению с 1 и 2 годами наблюдения. Частота побочных реакций со стороны щитовидной железы была самой высокой на третьем году наблюдения и затем снижалась.

Иммуногенность.

Как и любые другие лекарственные препараты белкового происхождения, алемтузумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Полученные данные отражали процент пациентов с положительными результатами на наличие антител к алемтузумабу (по данным фермент-связанного иммуносорбентного исследования (ELISA), подтвержденного анализом конкурентного связывания). Затем положительные образцы изучались на наличие признаков ингибирования in vitro методом проточной цитометрии. В рамках клинических исследований с участием пациентов с рассеянным склерозом для выявления антител к алемтузумабу образцы плазмы крови собирали через 1, 3 и12 месяцев после каждого курса терапии. Во время исследований антитела к алемтузумабу обнаруживались приблизительно у 85 % пациентов. получавших препарат Лемтрада®, при этом у 90 % из этих пациентов были положительными результаты тестирования также и на наличие антител, ингибирующих связывание препарата Лемтрада® in vitro. Те пациенты, у которых выработались антитела к алемтузумабу, продолжали демонстрировать их наличие на протяжении 15 месяцев с момента первого введения препарата. Во время двух курсов лечения взаимосвязи между наличием антител к алемтузумабу или ингибирующих антител к алемтузумабу и снижением эффективности, изменением фармакодинамики или развитием нежелательных реакций, включая связанные с инфузиями реакции, не выявлено. Высокие титры антител к алемтузумабу, наблюдаемые у некоторых пациентов, ассоциировались с неполным истощением лимфоцитов после третьего или четвертого курса лечения, но явного влияния наличия антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада® не наблюдалось.

Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того, частота выявления антител (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов, таких как методика анализа, обработка образцов. время забора образцов, одновременный прием других препаратов и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к препарату Лемтрада® с частотой выявления антител к другим препаратам может быть ошибочным.

В ходе пострегистрационного применения алемтузумаба для лечения рассеянного склероза сообщалось о развитии аутоиммунного гепатита и поражении печени, а также связанной с инфузией транзиторной ишемии миокарда (см. раздел "Особые указания").

Опыт пострегистрационного применени алемтузумаба для лечения заболеваний, отличных от рассеянного склероза

Алемтузумаб был зарегистрирован в 2001 г. как средство для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В- ХЛЛ). Нижеописанные нежелательные реакции были выявлены при пострегистрационном применении алемтузумаба для лечения В-ХЛЛ. а также, для лечения других заболеваний, обычно препарат применялся с большей частотой и в более высоких дозах (напр., 30 мг), чем рекомендуемые для лечения рассеянного склероза (> 12 мг/сут)

Аутоиммунные заболевания

К аутоиммунным заболеваниям, о которых сообщалось у пациентов, получавших лечение алемтузумабом, относились нейтропения, гемолитическая анемия (включая случай с летальным исходом), приобретенная гемофилия, анти-ГБМ болезнь (гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране) и заболевания щитовидной железы. У пациентов, которые получали алемтузумаб для лечения заболеваний, отличных от рассеянного склероза, наблюдались такие серьезные и иногда летальные аутоиммунные заболевания, как аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена- Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия. Положительные результаты пробы Кумбса были отмечены у получавшего алемтузумаб онкологического пациента. У другого получавшего алемтузумаб онкологического пациента была зарегистрирована связанная с гемотрансфузией реакция "трансплантат против хозяина", которая завершилась летальным исходом.

- Связанные с инфузией реакции

У пациентов, которые для лечения состояний, отличных от PC, получали алемтузумаб с большей частотой и в более высоких дозах, чем дозы, применяемые для лечения PC, наблюдались серьезные и иногда летальные связанные с инфузией реакции, такие как бронхоспазм, гипоксия, синкопальные состояния, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. Также сообщалось о случаях тяжелых анафилаксий и прочих реакций гиперчувствительности, включая анафилактический шок и ангионевротический отек (отек Квинке).

- Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов, которые для лечения состояний, отличных от рассеянного склероза, получали алемтузумаб с большей частотой и в более высоких дозах, чем дозы, использующиеся при рассеянном склерозе, наблюдались серьезные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, в том числе возникающие вследствие реактивации латентных инфекций.

У пациентов с В-ХЛЛ, получавших или не получавших лечение алемтузумабом, регистрировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Частота возникновения ПМЛ у получавших алемтузумаб пациентов с В- ХЛЛ не превышала общую частоту развития таких явлений

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов с отличными от PC состояниями были отмечены случаи тяжелых кровотечений.

- Нарушения со стороны сердца

У пациентов, которые получали алемтузумаб для лечения отличных от рассеянного склероза состояний и ранее лечились потенциально кардиотоксическими препаратами, были зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижения сердечной фракции выброса.

- Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барр

В периоде пострегистрационного применения наблюдались лимфопролиферативные заболевания, ассоциирующиеся с вирусом Эпштейна- Барр.

Передозировка:
В ходе контролируемых клинических исследований два пациента с рассеянным склерозом по ошибке получили почти по 60 мг препарата Лемтрада® (т.е. полную дозу начального курса лечения) в одной инфузии, что привело к развитию тяжёлых нежелательных реакций (головная боль, сыпь, гипотензия или синусовая тахикардия). Применение препарата Лемтрада® в дозах, превышающих изученные в клинических исследованиях, может увеличить интенсивность и/или продолжительность инфузионных реакций или усилить воздействие препарата на иммунную систему.

Антидот при передозировке препарата Лемтрада® неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении терапии, поддерживающей основные функции организма.

Взаимодействие:
Исследования с участием пациентов с рассеянным склерозом, направленные на изучение взаимодействия препарата Лемтрада®, применяемого в рекомендованных дозах, с другими лекарственными средствами, не проводились. В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с рассеянным склерозом, которые незадолго до этого получали лечение бета- интерфероном и глатирамера ацетатом, требовалось прекращение лечения за 28 дней до начала терапии препаратом Лемтрада®.

При лечении пациентов с рассеянным склерозом препарат Лемтрада® не применяли одновременно с другими антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами или вслед за ними. Также, как в случае с другими иммуномодуляторами, принимая решение о назначении препарата Лемтрада®, следует учитывать потенциальные сочетанные воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему пациента. Применение препарата Лемтрада® одновременно с любым из препаратов данных групп может увеличить риск иммуносупрессии.

Ввиду отсутствия исследований по изучению совместимости, не следует смешивать алемтузумаб с другими лекарственными препаратами. Не следует добавлять другие лекарственные препараты или одновременно вводить их по одной и той же линии для внутривенных инфузий.

Для разведения данного лекарственного препарата не следует использовать иные растворители, кроме указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Известные случаи несовместимости алемтузумаба и поливинилхлоридных (ПВХ) инфузионных пакетов, ПВХ инфузионных систем с выстилкой из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров с низким уровнем связывания белков отсутствуют.

Особые указания:
Необходимо прекратить прием интерферонов бета и глатирамера ацетата за28 дней до начала лечения препаратом Лемтрада®.

Применение препарата Лемтрада® не рекомендуется для пациентов с неактивным заболеванием или у пациентов со стабильным течением заболевания на фоне терапии.

Перед началом лечения пациенты должны быть обучены и проинформированы о рисках и преимуществах терапии, а также о необходимости наблюдения с момента начала лечения и до истечения 48 месяцев после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада®. При назначении дополнительного курса, следует продолжать наблюдение пациентов для оценки безопасности до 48 месяцев после последней инфузии. Следует напомнить пациенту о необходимости внимательно наблюдать за своим состоянием для выявления симптомов, которые могут у него развиться, и о необходимости при возникновении каких-либо проблем сразу же обратиться за медицинской помощью.

Аутоимунные заболевания

На фоне лечения препаратом Лемтрада® могут образовываться аутоантитела, что может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), заболевания щитовидной железы или, редко, нефропатию (например. анти-ГБМ болезнь [гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране]), аутоиммунный гепатит, цмпонеии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе иные (не рассеянный склероз) аутоиммунные заболевания. В то же время имеющиеся данные позволяют предположить, что лечение алемтузумабом не утяжеляет течение уже имеющихся аутоиммунных заболеваний.

- Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Серьезные случаи ИТП наблюдались у 12 (1 %) пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях (соответствует частоте в пересчете на год 4,7 событий/1000 пациентов/год). Дополнительные 12 серьезных случаев ИТП наблюдались при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет) (суммированный кумулятивный показатель в пересчете на год 2,8 событий/1000 пациентов/год). У 1 пациента развилась ИТП, которая протекала нераспознанно до внедрения в практику требований о ежемесячном мониторинге анализа крови, и пациент умер от геморрагического инсульта. В 79,5% случаев ИТП обычно развивается в течение 4 лет после первой инфузии препарата. Тем не менее, в некоторых случаях, ИТП развивается на несколько лет позже. Симптомы ИТП могут включать (но не ограничиваться ими) легко возникающие кожные кровоизлияния, точечные кровоизлияния (петехии), спонтанные кожно-слизистые кровотечения (например, носовое кровотечение, кровохарканье), более обильные, чем обычно, либо нерегулярные менструальные кровотечения. Кровохарканье может также быть проявлением анти-ГБМ болезни, поэтому следует проводить соответствующую дифференциальную диагностику. Пациент должен быть информирован о возможности возникновения этих симптомов, и в случае любых сомнений немедленно обращаться к врачу.

Полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов и лейкоцитарной формулы следует провести до начала лечения, и затем ежемесячно в течение 48 месяцев после последней инфузии. После окончания данного периода анализы проводятся на основании клинических данных, позволяющих предположить ИТП. При подозрении на ИТП следует немедленно сделать полный клинический анализ крови.

При подтверждении диагноза ИТП должны быть немедленно предприняты соответствующие меры, включая срочное направление к специалисту. Данные клинических исследований по изучению рассеянного склероза показали, что соблюдение требований режима мониторинга анализа крови, а также обучение распознаванию признаков и симптомов ИТП, привело к ранней диагностике и лечению ИТП в большинстве случаев, развившихся при применении первого курса терапии.

Потенциальный риск развития ИТП, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада® пациентов с развившейся ИТП. неизвестен.

- Нефропатии

Нефропатии, включая анти-ГБМ болезнь, наблюдались у 6 (0,4 %) пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в клинических исследованиях при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет). Как правило, они отмечались в течение 39 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада® .В клинических исследованиях отмечено два случая анти-ГБМ болезни. Оба случая были тяжёлыми, однако благодаря клиническому и лабораторному мониторингу были своевременно выявлены, и их лечение было успешным.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Несмотря на отсутствие случаев альвеолярного кровотечения в ходе клинических исследований, этот вид кровотечения, проявляющийся кровохарканьем, может развиваться при анти-ГБМ болезни.

Кровохарканье также может быть признаком ИТП (см. выше), поэтому следует провести надлежащую дифференциальную диагностику. Пациент должен быть информирован о необходимости внимательно относиться к возможности появления этих симптомов, а в случае их развития немедленно обратиться за медицинской помощью.

Анти-ГБМ болезнь может привести к развитию почечной недостаточности, требующей проведения диализа и/или трансплантации при несвоевременно начатой терапии. При отсутствии лечения может возникнуть угроза для жизни.

Необходимо определить концентрацию креатинина и провести клинический анализ мочи с микроскопией осадка до начала терапии препаратом Лемтрада®. Данные обследования необходимо проводить ежемесячно в течение курса лечения, а также в дальнейшем в течение 48 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада®. Выявление клинически значимых отклонений от исходного значения концентрации креатинина в сыворотке крови, необъяснимой гематурии и/или протеинурии может потребовать дополнительного обследования на предмет нефропатии, включая направление к соответствующему специалисту. Ранняя диагностика и лечение нефропатии могут снизить риск неблагоприятного исхода. После окончания периода 48 месяцев после последней инфузии анализы проводятся на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функции почек.

Потенциальный риск развития нефропатии, связанный с повторным лечением препаратом Лемтрада® после развития у пациента нефропатии. неизвестен.

- Заболевания щитовидной железы

Нарушения со стороны эндокринной системы включая аутоиммунные заболевания щитовидной железы наблюдались у 36.8 % пациентов с которые получали препарат Лемтрада® в дозе 12 мг при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум12 лет) после первого введения препарата Лемтрада®. Как в группе пациентов получавших препарат Лемтрада®, так и в группе пациентов, получавших интерферон бета-1а (ИНФбета-1а), частота выявления заболеваний щитовидной железы была выше у пациентов с такой патологией в анамнезе.

Пациенты, имеющие заболевания щитовидной железы, должны получать препарат Лемтрада® только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии превышает предполагаемый риск. У участников исследований отмечались как гипертиреоз так и гипотиреоз.

В большинстве случаев эти нарушения были легкой или умеренной степени тяжести.

Тяжёлые эндокринные заболевания наблюдались у 4.4 % пациентов, диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб (увеличения объема щитовидной железы) наблюдались более чем у одного пациента. Для лечения заболеваний щитовидной железы применялась стандартная медикаментозная терапия, однако некоторым пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. В клинических исследованиях пациентам, у которых развивались заболевания щитовидной железы, допускалось проведение повторного курса лечения препаратом Лемтрада®. Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов, получавших повторный курс, обычно не наблюдалось ухудшения течения заболевания щитовидной железы. Вопрос о продолжении лечения препаратом Лемтрада® следует рассматривать индивидуально, учитывая при этом клиническое состояние пациента.

Исследования функции щитовидной железы, такие как контроль концентрации тиреотропного гормона, следует проводить до начала лечения и затем каждые 3 месяца в течение 48 месяцев после последней инфузии. По окончании этого периода анализы проводятся на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функций щитовидной железы.

Заболевание щитовидной железы представляет особенный риск у беременных женщин (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

В клинических исследованиях у 74 % с исходными положительными титрами антител к тиреоидной пероксидазе (АТ- ТПО) и 38 % пациентов с исходными отрицательными титрами АТ-ТПО в дальнейшем отмечались заболевания щитовидной железы.

Подавляющее (приблизительно 80 %) пациентов развились нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели исходный отрицательный титр АТ-ТПО. Следовательно, нежелательные явления со стороны щитовидной железы могут развиться у пациента вне зависимости от исходного результата АТ-ТПО, и пациент периодически должен проходить все обследования, как описано выше.

- Цитопении

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом аутоиммунные цитопении, такие как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения, отмечались нечасто. Для своевременного выявления цитопений следует ежемесячно проводить полный клинический анализ крови (см. подраздел "Иммунная тромбоцитопеническая пурпура"). Если цитопения подтверждается. следует немедленно предпринять соответствующие меры, включая направление пациента к специалисту.

- Аутоиммунный гепатит (ЛИГ) и поражение печени

Аутоиммунный гепатит (в том числе с летальным исходом), вызывающий клинически значимое поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, требующую трансплантации, был зарегистрирован у пациентов, получавших препарат Лемтрада® в пострегистрационном периоде. Если у пациента развиваются такие клинические признаки, как необъяснимое повышение активности "печеночных" ферментов или симптомы, указывающие на дисфункцию печени (например, необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость анорексия или желтуха и/или темная моча), незамедлительно должны быть проведены лабораторные тесты для определения концентрации сывороточных трансаминаз и общего билирубина. Лечение препаратом Лемтрада® должно быть прервано или прекращено, в зависимости от клинической ситуации.

Необходимо контролировать показатели функции печени до и во время лечения. Пациентам необходимо сообщать о риске поражения печени и связанных с ним симптомах. В случае появления данных симптомов повторное лечение следует назначать только после тщательного рассмотрения всех факторов.

Связанные с инфузией реакции (СИР)

В клинических исследованиях связанными с инфузией реакциями считались любые нежелательные явления, отмечавшиеся во время инфузии препарата Лемтрада® или в течение 24 часов после окончания инфузии. Большая часть из них может быть вызвана высвобождением цитокинов во времяпациентов с рассеянным склерозом, которые получали препарат Лемтрада®, развивались инфузионные реакции легкой или умеренной степени тяжести во время и/или в течение 24 часов после введения препарата Лемтрада® в дозе 12 мг. Частота СИР была выше при проведении первого курса лечения, чем в последующих курсах. Среди всех доступных наблюдений, в том числе наблюдения за пациентами. которые получали дополнительные курсы лечения, наиболее частыми СИР были головная боль, сыпь, пирексия (повышение температуры тела), тошнота, крапивница, кожный зуд, бессонница, озноб, "приливы", усталость, одышка, дисгевзия. дискомфорт в грудной клетке, генерализованная сыпь, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьёзные реакции возникали у 3 % пациентов и включали случаи головной боли, пирексии, крапивницы, тахикардии,

проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями

инфузионных реакций, но они, как правило, являются более тяжёлыми и жизнеугрожающими. В отличие от инфузионных реакций, анафилактические реакции встречаются редко. При пострегистрационном применении алемтузумаба также сообщалось о случаяхразвития в течение 48 часов после введения препарата Лемтрада®).

Для уменьшения тяжести инфузионных реакций рекомендуется проведение премедикации. В контролируемых клинических исследованиях большая часть пациентов получала антигистаминные препараты и/или антипиретики (жаропонижающие средства), по меньшей мере, перед первой инфузией препарата Лемтрада®. Проведение премедикации не исключает развитие инфузионных реакций. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента во время инфузии препарата Лемтрада® и в течение 2 часов после её окончания. В случае развития инфузионных реакций, при необходимости следует провести соответствующее симптоматическое лечение. Как правило, длительность инфузии составляет 4 часа. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно снизить скорость введения препарата. При возникновении тяжёлых инфузионных реакций нужно немедленно прекратить инфузию препарата. Во время проведения клинических исследований анафилактические или иные серьезные реакции, требующие прерывания лечения, отмечались очень редко.

Врач должен быть информирован о сердечно-сосудистых заболеваниях пациента, так как инфузионные реакции могут вызывать осложнения со стороны сердца, например, тахикардию. Также врачи дожен информировать пациентов о возможном развитии, связанных с инфузией реакциях в течение 48 часов после введения препарата Лемтрада® Во время инфузии должны быть доступны средства для лечения анафилактических или иных серьезных реакций.

Другие серьезные реакции, имеющие временную связь с инфузией препарата Лемтрада®

Во время пострегистрационного применения препарата Лемтрада® сообщалось о случаях легочного альвеолярного кровотечения, инфаркта миокарда, инсульта (ишемический и геморрагический инсульт) и расслоении (диссекции) цервикоцефальных артерий. Нежелательные реакции могут развиться после введения любой из доз во время курса лечения. В большинстве случаев они развивались в течение 1-3 дней после инфузии Лемтрада®. Пациенты должны быть информированы о признаках и симптомах данных нежелательных реакций, а также о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при возникновении какого-либо из этих симптомов.

Показатели жизненно важных функций (витальные сигналы), включая артериальное давление, следюет контролировать до и периодически во время инфузии препарата Лемтрада®. Если наблюдаются клинически значимые изменения жизненно важных функий организма, следует рассмотреть возможность прекращения инфузии и проведения дополнительного мониторинга ЭКГ.

- Инсульт и расслоение (диссекция) стенок цервикоцефальных артерии

При пострегистрационном применении алемтузумаба сообщалось о серьезных и жизнеугрожающих инсультах(ишемический и геморрагический) и расслоении стенок цервикоцефальных артерий (например, позвоночной, сонной), причем некоторые случаи были зарегистрированы в течение 3 дней после введения препарата Лемтрада®.

Пациенты должны быть информированы о симптомах инсульта и расслоения стенок цервикоцефальных артерий (ассиметрия лица, внезапная сильная головная боль, слабость с одной стороны тела, трудности с речью, боль в шее) и необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития подобных симптомов.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Во время пострегистрационного применения сообщалось о развитии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) у пациентов, получавших препарат Лемтрада®. ГЛГ представляет собой жизнеугрожающий синдром патологической активации иммунной системы, характеризующийся клиническими признаками и симптомами тяжелого системного воспаления. При отсутствии ранней диагностики и своевременного лечения ГЛГ связан с высокими показателями смертности. Симптомы ГЛГ появляются в течение от нескольких месяцев до четырех лет после начала лечения препаратом Лемтрада®. Необходимо незамедлительно провести оценку состояния пациентов, у которых развились ранние признаки патологической активации иммунной системы, в таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГЛГ.

Инфекционные заболевания

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до двух лет с участием пациентов с рассеянным склерозом инфекционные заболевания возникали у 71 % пациентов, получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг, тогда как в группе пациентов, получавших интерферон бета-1а (ИФНбета- 1а) (44 мкг 3 раза в неделю), они возникали у 53 % пациентов; большинство этих инфекционных заболеваний были легкой или умеренной степени тяжести. Инфекционные заболевания, возникавшие более часто у пациентов, получавших препарат Лемтрада®, по сравнению с группой ИФНбета-1а, включали назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, герпес ротовой полости, грипп и бронхит. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом тяжёлые инфекционные заболевания развивались у 2,7 % пациентов, получавших препарат Лемтрада®, и у 1 % пациентов, получавших ИФНбета-1а. Тяжёлые инфекционные заю